تبلیغات
میکروبیولوژیست - سرعت بالای گلیکولیز در تومورها

سرعت بالای گلیکولیز در تومورها

یکشنبه 22 بهمن 1391 10:28 ق.ظ

نویسنده : تینا سپاسی


اکثر سلول های توموری تحت شرایط هیپوکسی (با محدودیت منبع اکسیژن) رشد می کنند ، زیراسلول های سرطانی که 100 تا 200 میکرومتر  دورتر از نزدیک ترین مویرگ ها قرار دارند ، باید برای تولید ATP تنها متکی بر گلیکولیز (بدون اکسیداسیون بعدی پیرووات) باشند. تولید انرژی ( 2ATP  برای هر گلوکز) بسیار کمتر از میزانی است که از اکسیداسیون کامل پیرووات به CO2 در میتوکندری ها (حدود 30ATP  برای هر گلوکز؛) تولید می گردد. لذا برای تولید همین میزان ATP ، سلول های توموری باید گلوکز بسیار بیشتری را نسبت به سلول های طبیعی برداشت کنند و آن را به پیرووات و سپس تبدیل به لاکتات تبدیل نمایند.دو مرحله ابتدایی در ترانسفورماسیون یک سلول توموری شامل (1) تغییر وابستگی به گلیکولیز برای تولید ATP و (2) ایجاد تحمل نسبت به pH پایین در مایع خارجی سلولی (حاصل از آزادسازی اسیدلاکتیک) می باشند. به طور کلی ، هر چه تومور مهاجم تر باشد ، سرعت گلیکولیز آن بالاتر است.این افزایش گلیکولیز حداقل تاحدودی حاصل افزایش سنتز آنزیم گلیکولیتیک و انتقال دهنده های غشاء پلاسمایی GLUT1 و GLUT3 می باشد که گلوکز رابه داخل سلول حمل می کنند (GLUT1 و GLUT3 وابسته به انسولین نیستند.) فاکتور رونویسی قابل القاء توسط هیپوکسی (HIF-1) پروتئینی است که در سطح سنتز mRNA سبب تحریک تولید حداقل هشت آنزیم گلیکولیتیک و انتقال دهنده های گلوکز در زمان وجود محدودیت منبع اکسیژن می شود. این موضوع سبب می گردد تا سلول توموری ظرفیت بقاء در شرایط بی هوازی را تا زمانی به دست آورد که عروق خونی همراه با تومور رشد کنند. پروتئین دیگری که توسط HIF-1 القاء می شود ، هورمون پپتیدی VEGF (فاکتور رشد آندوتلیال عروقی) می باشد که رشد عروق خونی به سمت تومور را تحریک می کند. همچنین شواهدی وجوددارد که پروتئین فرونشاننده تومور p53 سنتز و همایش پروتئین میتوکنریایی مورد نیاز برای عبور به O2 را تنظیم می کند. سلول هایی که p53 جهش یافته دارند ، دچار نقص در انتقال الکترون در میتوکندری هستند و شدیداً برای تولید ATP متکی بر گلیکولیز می باشند.

مهارکننده های گلیکولیز ممکن است قادر به کشتن تومور ها با ایجاد اختلال در منبع ATP آنها باشند. سه مهار کننده هگزوکیناز وعده عمل به عنوان عوامل شیمی درمانی را می دهند : 2-داکسی گلوکز ، لونی دامین و 3-بروموپیرووات . از طریق مهار تولید گلوکز 6-فسفات ،این ترکیبات نه تنها سلول های توموری را از تولید ATP به طریق گلیکولیتیک محروم میکنند ، همچنین منجر به مهار تولید پنتوز فسفات از طریق مسیر پنتوز فسفات می شوند که این مسیرنیز با گلوکز 6-فسفات شروع می شود. بدون پنتوز فسفات ، یک سلول قادر به سنتز نوکلئوتیدهای مورد نیاز برای سنتز DNA و RNA نیست و بنابراین قادر به رشد یا تقسیم نخواهند بود. داروی ضد سرطان دیگرایماتینیت می باشد. این عامل یک تیروزین کیناز اختصاصی را مهار می کند که مانع سنتز هگزوکیناز می شود؛ آنالوگ تیامینی اکسی تیامین مانع عمل یک آنزیم ترانس کتولاز –مانند می شود که گزیلولوز5-فسفات را به گلیسرآلدهید3-فسفات تبدیل می کند.


در توموگرافی نشری پوزیترونی (PET) ، افراد تحت تزریق یک آنالوگ بی ضرر گلوکوز نشاندار با ایزوتوپ قرار می گیرند که توسط بافت ها برداشت ولی متابولیزه نمی گردد. این ترکیب نشاندار 2-فلورو-2-داکسی گلوکز (FdG) است که در آن گروه هیدروکسیل کربن 2 گلوکز با 18F استخلاف شده است. این ترکیب از طریق انتقال دهدنده های GLUT برداشته شده و سوبسترای خوبی برای هگزوکیناز است ، ولی نمی تواند به اندیول در واکنش فسفو هگزوز ایزومراز تبدیل شود و بنابراین به صورت 6-فسفو-FdG تجمع می یابد.که میزان آن بستگی به سرعت برداشت و فسفریلاسیون دارد معمولاً در تومور ها 10 برابر یا بیشتر از بافت طبیعی است. زوال 18F همراه با تولید پوزیترون هایی (2 در هر 18F) است که قابل جستجو توسط یک سری آشکارسازهای حساس می باشند که در اطراف بدن قرار داده می شوند و به این ترتیب امکان تعیین موقعیت دقیق تجمع 6-فسفوFdG فراهم می گردد.



تصویرعکس چپ توسط CT scan و تصویر وسط اسکن PET است که بعد از خوردن 2-فلورو-2-داکسی گلوکز نشاندار با 18F تهیه شده است. نقاط تاریک نواحی با مصرف گلوکز بالا را نشان می دهد. مغز به دلیل مصرف بیشترین میزان گلوکز بدن و مثانه به دلیل دفع 6-فسفوFdG نشاندار با 18F از طریق ادرارشدیداً نشاندار می شوند. تصویرادغامی سمت راست سرطان را در استخوان بالای ستون فقرات ، کبد و در برخی از نواحی عضله نشان می دهد.

 





دیدگاه ها : نظرات
آخرین ویرایش: یکشنبه 22 بهمن 1391 10:38 ق.ظ